氯乙基亚硝基脲(CENUs)是一类重要的抗癌烷化剂,通过导致DNA互补鸟嘌呤-胞嘧啶之间的共价交联(GC交联)发挥抗肿瘤作用.然而,O6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶(AGT)对DNA烷化损伤的修复作用能够导致肿瘤细胞对CENUs产生耐药性.使用密度泛函理论(DFT)方法结合分子对接对AGT介导的CENUs耐药机制进行研究.结果　表明,AGT能够与CENUs导致GC交联的两个前体物——O6-氯乙基鸟嘌呤(O6-C1EtG)和N1,O6-桥亚乙基鸟嘌呤(N1,O6-EtG)结合形成复合物,然后通过氢迁移和烷基转移两步反应,对这两个前体物进行修复,从而阻断GC交联的形成.在AGT对两个前体物的修复过程中,N1,O6-EtG的修复在动力学和热力学上比O6-ClEtG的修复均具有优势,但O6-ClEtG更有利于与AGT形成复合物.阐明了AGT介导的CENUs耐药机制,这将为开发AGT抑制剂用于与CENUs联合用药以消除耐药性提供重要的理论依据.