补骨脂是临床常用的补益类中药，近年来补骨脂相关制剂不良反应事件频发，如何保障其临床合理用药是领域内的难点问题。本文以尚无不良反应报道、安全性较高的二神丸、四神丸经典类方与补骨脂进行毒性的比较研究，从整体水平评价补骨脂、二神丸、四神丸的急性毒性作用，测定补骨脂的LD_(50)值为53.9　g/kg。二神丸LD_(50)值为68.3　g/kg，具有配伍减毒作用。四神丸无法测定LD_(50)值，MTD值为41.0　g/kg，配伍减毒效果更显著。进一步通过谱-毒相关分析发现补骨脂中13个化合物在二神丸、四神丸配伍后显著降低，初步提示了二神丸、四神丸配伍减毒的物质基础，为后续配伍减毒机理研究提供科学参考。